RESUME

Contexte

La cryptococcose est une affection fungique fréquente chez les personnes immunodéprimées pour laquelle peu d’études ont été menées au Cameroun.

But

Décrire les aspects épidémiologiques, cliniques, biologiques et évolutifs de la cryptococcose neuro-méningée.

Matériel et méthodes

Etude rétrospective et descriptive menée à partir des dossiers médicaux des patients hospitalisés pendant 57 mois dans le service de médecine interne du Centre Hospitalier et Universitaire de Yaoundé (CHUY).

Résultats

Trente et trois cas de méningite cryptococcique ont été diagnostiqués sur les 3655 patients hospitalisés. Le sexe masculin était prédominant (21 homme/12 femmes). L’âge moyen des patients était de 39,81 ans. Les manifestations cliniques étaient : les céphalées (26 cas /33), la fièvre (25 cas /33), les signes méningés (18 cas /33), les troubles de la conscience (9 cas/33) et les crises épileptiques généralisées (8 cas /33). L’infection par Mycobactérium tuberculosis était la pathologie associée (10 fois/33) la plus fréquente. La durée moyenne de l’évolution des symptômes avant le diagnostic était de 14,93 jours. La sérologie VIH était positive chez 32 patients sur 33. La moyenne des lymphocytes CD4 était de 29,94/mm3 et la médiane à 8 CD4 / mm3. Quatorze patients sur les 33 (42,2%) sont décédés dans un délai de 1 à 21 jours. Cette lourde mortalité est corrélée au retard de mise en route d’un traitement adéquat, à la coexistence d’une infection à Mycobactérium tuberculosis et à la mauvaise observance du traitement.

Conclusion

Chez tout patient présumé infecté par le VIH, présentant un syndrome méningé franc ou fruste avec des céphalées, des troubles de la vigilance et des crises épileptiques, la réalisation systématique d’une ponction lombaire et la recherche des cryptocoques dans le LCR sont recommandées afin de mettre en route rapidement un traitement adéquat, afin de diminuer la mortalité qui reste élevée.

Mots clés : Cryptococcus neoformans, neuro-méningée, immunodépression, VIH, Cameroun

ABSTRACT

Background

Cryptococcus neoformans is an important fungal pathogen in immunocompromised patients. Cryptococcal meningitis has not been well studied in Cameroon.

Aim

To describe the epidemiological, clinical, biological aspects and course of cryptococcal meningitis in patients admitted in the Yaounde University Teaching Hospital.
Materials and methods: Retrospective and descriptive study conducted over a 57-month period in the Yaounde University Teaching Hospital.

Results

During this period, cryptococcal meningitis was diagnosed in 33 patients among the 3,655 patients who were hospitalised in the Internal Medicine service. There was a male predominance (21 males/ 12 females) in our study. The mean age of the patients was 39.81 years. The clinical features were variable: Headaches (26 cases /33), fever (25/33), signs of meningitis (18/33), altered consciousness (9/33) and generalised epileptic seizures (8/33). Mycobacterium tuberculosis infection was the most associated with cryptococcal meningitis (10 cases /33). The mean period of evolution was 14.93 days and the median was 9 days. HIV serology was positive in 32 patients /33. The mean CD4 lymphocyte count was 29.94/mm3 and the median was 8/mm3. Fourteen of 33 patients (42.2%) died within 1 to 21 days. This high mortality was correlated to the association of Mycobacterium tuberculosis infection, to the delay of diagnosis, and to treatment non compliance.

Conclusion

A systematic search for cryptococcal meningitis is recommended in all patients suspected for or known to be immune compromised, who present with headaches, altered consciousness and epileptic seizures with or without neck stiffness and no localising signs. Early and adequate treatment of cryptococcal meningitis in these patients will contribute to reducing the still high mortality rate in Cameroon.

Keywords: Cryptococcus neoformans, Meningitis, immunosupression, HIV, Cameroon

INTRODUCTION

Le Cryptococcus néoformans est un champignon levuriforme encapsulé, cosmopolite et vivant dans plusieurs niches écologiques. Il a été identifié pour la première fois par DUSSE et BUSCHKE [14]. La cryptococcose est une mycose systémique, opportuniste, fréquente et sévère au cours du syndrome d’immunodéficience acquis (SIDA) [1, 4, 7, 23]. Aux Etats Unis d’Amérique (USA), on estime que 80% des cryptococcoses sont liées au virus d’immunodéficience humaine (VIH) [23]. Cette levure a un tropisme pour le système nerveux et provoque ainsi les méningo-encéphalites. Ces dernières représentent la troisième cause de mortalité par les maladies du système nerveux central au cours du sida [6, 22]. En Afrique centrale et australe, la cryptococcose neuro-méningée est très fréquente probablement à cause d’une écologie favorable [3, 9, 15, 18, 21, 26]. Au Cameroun, les études sur la cryptococcose neuro-méningée sont encore limitées. NJAMNSHI et al dans leur étude portant sur la méningite à l’hôpital central de Yaoundé ont trouvé la méningite cryptococique chez 100% des sujets HIV positifs atteints de méningite [21].

Le but de cette étude était de décrire les aspects épidémiologiques, cliniques, biologiques et évolutifs de la cryptococcose neuro-méningée dans le service de médecine interne du Centre Hospitalier et Universitaire de Yaoundé (CHUY).

MATERIEL ET METHODOLOGIE

Il s’agit d’une étude rétrospective et descriptive sur 33 cas de la cryptococcose neuro-méningée, qui a été conduite du 1er janvier 2001 au 30 août 2005 dans le service de médecine interne du CHUY. Ont été inclus dans la présente étude, tous les patients admis dans service de médecine interne du CHUY pour méningo-encéphalite cryptococcique confirmée par la présence des levures encapsulées dans le liquide céphalorachidien (LCR) à l’examen direct à l’encre de chine. Les paramètres suivants ont été appréciés : l’âge, le sexe, le statut matrimonial, les signes cliniques, l’examen du LCR, la sérologie VIH, la numération des lymphocytes CD4, le délai écoulé entre le début des symptômes et le diagnostic, la durée d’évolution de la symptomatologie avant le début du traitement, le traitement et l’évolution des signes cliniques au cours des trois premières semaines de traitement. Les malades ont étés traités par le fluconazole, qui est désormais donné de façon gratuite aux malades au Cameroun. Les fréquences et pourcentages ont été calculés sur les 33 cas retenus.

RESULTATS

Pendant la période d’étude, 3655 patients ont été hospitalisés dans le service de médecine interne du CHUY. Parmi ces derniers, 1425 (38,98%) avaient une sérologie VIH positive. Trente et trois (0,9%) cas cryptococcose neuro-méningée ont été diagnostiqués et dont 32 (2,24%) parmi les patients VIH positives.

A. Caractéristiques épidémiologiques

1. Sexe

La prédominance masculine était nette avec 21 hommes pour 12 femmes.

2. Age

L’âge moyen des patients était de 39,81 ans avec des extrêmes compris entre 22 et 65 ans.

3. Statut matrimonial

Parmi ces 33 patients atteints de cryptococcose neuro-méningée, 16 étaient mariés, 14 célibataires, 2 veufs et 1 divorcé.

B. Caractéristiques cliniques

1. Motifs de consultation

Tableau 1 : Principaux motifs de consultation et relation avec l’absence des signes méningés (n=33).

La durée moyenne de l’évolution de ces symptômes avant la consultation était de 12 jours avec des extrêmes compris entre 1 et 30 jours.

2. Signes cliniques avant l’hospitalisation

Tableau 2 : Symptômes et signes avant l’hospitalisation (n=33).

Tableau 3 : Pathologies associées à la cryptococcose neuro-méningée (n=33).

C. Données biologiques

1. LCR

Il y avait une prédominance des liquides clairs 19 (57,6) par rapport aux liquides troubles 14 (42,4%). La pression du LCR n’a pas été mesurée.
Trente patients sur 33 ont pu payer l’analyse biochimique du LCR. La proteinorrachie moyenne était de 0,75 g/l avec des extrêmes de 0,1 et 2,1 g/l et la médiane à 0,63 g/. La glycorrachie moyenne était de 0,34 g/l avec des extrêmes de 0,1 et 0,67 g/l et la médiane à 0,32 g/l. La chlororachie moyenne était de 105,46mEq/l avec les extrêmes de 87,5 et 123 mEq/l.
Vingt et quatre patients ont pu faire l’analyse cytobactériologique du LCR. La culture sur milieux spéciaux n’avait pas été faite. La cytologie moyenne était de 5,45 leucocytes/mm3 ; avec des extrêmes de 0 et 38 leucocytes/mm3.

2. Statut sérologique VIH

32 patients sur les 33 (soit 97%) atteints de cryptococcose étaient VIH séropositifs.

3. Typage lymphocytaire

Parmi les 32 patients VIH séropositifs, 17 ont fait le typage lymphocytaire. La moyenne des lymphocytes CD4 était de 30/mm3 avec des extrêmes de 1 et 128 CD4/mm3 et une médiane à 8 CD4/mm3.
Le seul patient séronégatif avait les lymphocytes CD4 à 750/mm3.

D. Temps écoulé avant le diagnostic

La durée moyenne de l’évolution de la maladie avant le diagnostic positif était de 14,93 jours, avec des extrêmes de 2 et 40 jours.
Le délai moyen de diagnostic dans le service de médecine interne du CHUY était de 2,93 jours avec des extrêmes de 1 et 15 jours et une médiane à 1 jour.

E. Traitement

Tous les patients ont été mis sous fluconazole avec une dose de charge de 800 mg/jour, puis 400 mg/jour. Le traitement des crises épileptiques était par du diazépam seul ou en association avec du phénobarbital. Les patients qui avaient d’autres pathologies associées ont bénéficiés en plus d’un traitement spécifique
F. Evolution clinique après le traitement
La fièvre était le premier symptôme à régresser (chez 19 patients sur 25) dès la première semaine. On a aussi noté une diminution des céphalées chez 14 patients sur 23 (soit 60%) à la première semaine. Mais seuls 4 patients sur les 9 (soit 44,44%) qui avaient une altération de la conscience ont eu une amélioration de cette dernière à la première semaine. La diminution des signes méningés n’a été constatée qu’à partir de la deuxième semaine (6 patients sur 11).

Quatorze (42,2%) patients des 33 atteints de cryptococcose neuro-méningée sont décédés et donc 6 (42,85%) à la première semaine, 1 (7,15%) à la deuxième semaine et 7 (50%) à la troisième semaine. Chez 12 (85,71%) de ces patients décédés, le délai écoulé entre le début de la symptomatologie et la mise en route du traitement était supérieure à 6 jours. Sept (70%) patients sur les 10 qui avaient une infection à Mycobacterium tuberculosis, 8 (44,44%) patients sur les 18 qui avaient des signes méningés, 3 patients sur les 10 (soit 30%) qui avaient une altération de la conscience et 1 patient sur les 4 (soit 25%) venus consulter pour convulsion sont décédés.

DISCUSSION

La cryptococcose neuro-méningée est très fréquente en Afrique centrale et orientale [3, 8, 9, 15, 26, 27]. Les difficultés rencontrées dans le diagnostic clinique de cette maladie sont dues à la diversité des manifestations cliniques [7, 12, 24]. Dans notre étude, les céphalées et la fièvre sont souvent présents ; les signes méningés absents dans près de la moitié des cas comme dans d’autres travaux [7, 12, 24]. Le diagnostic de cryptococcose méningée doit être évoqué devant des céphalées persistantes, des troubles de la vigilance et des crises épileptiques avec ou sans signes méningés.
L’examen de laboratoire le plus contributif est celui du LCR. Seul l’isolement du cryptocoque dans le LCR affirme le diagnostic [12]. L’examen du LCR après coloration à l’encre de chine est positif dans 72 à 84% [9], mais sa sensibilité n’est pas aussi élevée que celle de la culture du LCR qui varie de 94 à 100% [9, 12, 13]. Dans notre étude, la fréquence de la cryptococcose neuro-méningée est faible par rapport à d’autres études dans lesquelles la fréquence varie de 5,6 à 22% [3, 5, 8, 11, 18]. Deux raisons peuvent expliquer cette situation : D’une part la culture du LCR qui est l’examen de référence dans le diagnostic de la cryptococcose neuroméningéé n’était pas faite sur les échantillons de LCR prélevés. D’autre part, à cause des contraintes financières (coût relatif à la réalisation de la ponction lombaire et l’examen direct à l’encre de chine du LCR), des patients mis sous traitement présomptif sans preuve mycologique n’ont pas été inclus dans notre étude. Le nombre de cas de cryptococcose neuro-méningée aurait donc été plus important si l’examen direct à l’encre de chine avait été fait; mieux encore si la culture des LCR avait été faite chez tous les patients suspectés. Des anomalies cytologiques et biologiques non spécifiques et variées ont été observées dans notre étude. Il existe toute fois une dissociation albumino-cytologique, avec une faible réaction cellulaire comme dans d’autres études [9, 13, 19, 22].

Dans notre étude, la cryptococcose neuro-méningée apparaît généralement au stade d’immunodépression sévère (avec une médiane des lymphocytes CD4 à 8 CD4/mm3) comme dans d’autres études [1, 4, 7, 18]. Cet état d’immunodépression sévère pourrait expliquer la faible réactivité cellulaire observée dans les LCR. Mais parmi les patients atteints de cryptococcose neuro-méningée, un avait des Lymphocytes CD4 à 750/mm3. Malheureusement, pour des raisons financières, ce patient était sorti de l’hôpital sans qu’on ait exclu d’autres causes d’immunodépression autres que le VIH. Mais ceci suggère que la cryptococcose neuro-méningée pourrait se développer même à des stades modérés d’immunodépression.
Le traitement optimal de la cryptococcose neuro-méningée est l’amphotéricine B plus du flucytosine relayés 2 semaines après par le fluconazole 400 mg/jour pendant 8 semaines puis 200 mg/jour [2, 9]. Mais la néphrotoxicité, la maniabilité, le coût et surtout la non disponibilité de l’amphotéricine B nous ont conduit à mettre tous les patients sous fluconazole puisque certaines études ont montrés son efficacité surtout à des doses élevées en monothérapie dans le traitement de la méningite cryptococcique [9, 10, 16, 17]. L’élément prédictif de la bonne réponse au traitement à base du fluconazole est la régression des symptômes au bout de 3 à 5 jours [9]. Si la régression des symptômes est tardive elle prédit une évolution défavorable.

Dans notre étude, la cryptococcose neuro-méningée est associée à une mortalité élevée à 42,2% et précoce comme dans beaucoup d’autres travaux [1, 5, 8, 13, 18, 26]. Cette forte mortalité est corrélée à l’existence d’une infection à Mycobactérium tuberculosis associée, à la durée d’évolution des symptômes et à une mauvaise observance du traitement. La forte mortalité observée dans notre étude est nettement moins de 100% de mortalité décrite en Zambie par Mwaba et al. [20] sur monothérapie au fluconazole, mais il faut noter que le fluconazole a été utilisé comme constaté par cette étude à des doses infra thérapeutiques (400 mg iv ou po en dose unique de charge, suivi de 200 mg po en dose d’entretien). Le fluconazole est désormais donné de façon gratuite aux malades au Cameroun et cette mesure pourra contribuer à la diminution de la mortalité liée à cette maladie. Il a été décrit une forte association entre une hypertension intracrânienne et la mortalité précoce [25] mais la mesure de la pression du LCR n’a pu être réalisée dans notre étude.

CONCLUSION

La cryptococcose neuro-méningée est une infection opportuniste fréquente et sévère chez les patients VIH positif au CHU de Yaoundé. Son diagnostic n’est pas aisé du fait de l’absence de spécificité des manifestations cliniques et des difficultés d’accès aux examens biologiques. Sa prise en charge est coûteuse et sa mortalité reste élevée dans la plupart des centres. La recherche systématique des cryptocoques dans le LCR en l’absence des signes de focalisation chez tout patient immunodéprimé connu ou présumé et présentant des céphalées persistantes, des troubles de la conscience, les convulsions même en l’absence des signes méningés est recommandée. La mise en route précoce d’un traitement base de Fluconazole à forte dose devrait contribuer à diminuer la mortalité de cette affection.