RESUME

L’utilisation du rt-PA a modifié la prise en charge des infarctus cérébraux à la phase aigüe. L’objectif de cette étude est de rapporter l’expérience du CHU de Limoges.
Méthodes: Les données des 47 premiers cas fibrinolysés dans le service ont été analysées. Les caractéristiques cliniques, radiologiques, le devenir et les complications étaient recueillies. Tous les patients avaient bénéficié d’une IRM cérébrale. Nous avons analysé spécifiquement les données concernant les sujets de plus de 80ans ainsi que ceux traités après 3h.

Résultats

Il s’agit de 24 hommes et 23 femmes, âgés de 39ans à 84ans avec un âge moyen de 65,6ans. 4 étaient traités par voie intra-artérielle. Ils étaient tous indépendants à 1semaine.

Chez les 43 autres traités par voie IV, 42% avaient une amélioration de plus de 5 points du score NIHSS à J7, 25,6% étaient retournés à domicile indépendants. 8 patients avaient une transformation hémorragique dont 3 symptomatiques (7%), 6 patients étaient décédés à un mois.
15 (34,9%) patients étaient traités après 180min et 5 (11,6%) âgés de plus de 80ans constituant une violation du protocole NINDS. Aucun de ces cas n’était lié à un pronostic péjoratif.

Conclusion

Les résultats comparables à ceux de la littérature suggèrent le bénéfice du rt-PA après 3h et chez les sujets de plus de 80ans et donc la nécessité de revoir les critères de sélection.

Mots clés : infarctus cérébral, thrombolyse, rt-PA

ABSTRACT

Objective

Efficacity of rt-PA to treat ischemic stroke has been established. We aimed to reported Limoges Hospital’s experience.

Method

Data for 47 first cases were collected. MRI was used as diagnosis imaging. Specifically we analysed the data for patients older than 80years and those who were treated after 3hours.
Mean age was 65.6years; 4 were treated in intrartery and had good outcome.

Results

Among those who received rt-PA in intravenous 42% had neurological recovery after 1 week, 25.6% were discharged home self-sufficiencily, 3 (7%) cases of symptomatic intracerebral hemorrhage, the one-month mortality rate was 6 (13.9%).
15 (34.9%) were treated after 3 hours and 5 were older than 80years. Those cases were not significantly associated with hemorrhage and poor outcome.

Conclusion

This study suggested benefit of rt-PA in ischemic stroke after 3hours at onset symptoms and among patients older than 80years.

Key words: elderly, ischemic stroke, rt-PA, thrombolysis therapy

INTRODUCTION

L’efficacité du traitement des infarctus cérébraux par rt-PA en intraveineux dans les 3heures est établie [6,5,1]. Mais aujourd’hui des méta-analyses montrent que la fenêtre thérapeutique pouvait être élargie [3,14,15]. Certaines études observationnelles chez des sujets de plus de 80ans laissent envisager le traitement chez ces patients avec une sécurité [7,11]. La question de la fibrinolyse au delà des 3heures et chez des sujets de plus de 80ans est aujourd’hui objet de controverses. En attendant les résultats de l’étude ECASS III (European Cooperation Acute Stroke Study) et du registre IST3 [10] ces deux éléments font l’objet de débats dans la communauté médicale et constituent des indications hors AMM (autorisation de mise sur le marché). Plusieurs centres ont réalisé ce traitement de part le monde depuis la publication de l’étude NINDS (National Institue of Neurological Disorders and Stroke).

L’objectif de ce travail est de rapporter d’une part l’expérience du Centre hospitalier Universitaire (CHU) de Limoges et d’autre part d’étudier le pronostic chez les sujets de plus de 80ans et ceux traités après 3h aux autres.

PATIENTS ET METHODES

Il s’agit d’une étude transversale de type descriptif portant sur les données des patients admis au CHU de Limoges pour un infarctus cérébral et ayant bénéficié de la thrombolyse du 1er Février 2004 au 30 Juin 2006 quel que soit leur devenir.

L’inclusion était faite selon les critères de l’étude NINDS (National Institue of Neurological Disorders and Stroke) [10] avec une exception pour l’âge et le délai chez certains patients. Le consentement était obtenu chez tous les patients.

Tous les patients avaient comme imagerie diagnostique avant traitement une IRM cérébrale comprenant les séquences diffusion (DWI), FLAIR, T1 et T2, T2*, et ARM 3DTOF. Ils ont en outre bénéficié d’un bilan biologique comprenant: glycémie, numération formule sanguine, bilan d’hémostase et plaquettes, un électrocardiogramme (ECG) et un monitoring cardiaque et de la pression artérielle. Une IRM cérébrale avec les mêmes séquences était effectuée systématiquement à 24h du traitement ou avant si complication.

Le choix de la voie intra-artérielle était guidé par la présence de contre-indication à la fibrinolyse par voie intraveineuse (délai trop tardif, chirurgie récente, occlusion en T chez un patient, une occlusion basilaire).

La surveillance clinique neurologique était effectuée à l’aide de l’échelle NIHSS (National Institute of Health Stroke Scale).

Les données recueillies étaient outre les données sociodémographiques, les facteurs de risque, les données temporelles (délai d’admission, délai de traitement) le score NIHSS avant traitement et à plusieurs instants après traitement, les constantes cliniques avant le traitement, les données de l’imagerie, les complications post-fibrinolyse (transformation hémorragique, aggravation neurologique, décès) et le devenir de chaque patient ainsi que le RANKIN à 3mois.

Pour l’analyse descriptive les données étaient présentées en pourcentage avec un intervalle de confiance à 95% pour les variables qualitatives et en moyenne avec écart-type pour les variables quantitatives. Plus spécifiquement nous avons analysé les données des sujets de plus 80ans et ceux traités après 3heures. Les tests statistiques usuels étaient utilisés pour l’analyse univariée: test de chi-deux pour les variables qualitatives et celui de Student pour les variables quantitatives. Pour l’analyse univariée l’odds-ratio ainsi que son intervalle de confiance à 95% étaient calculés. Le test ANOVA était utilisé pour comparer les scores NIHSS aux différents temps. Une régression logistique fut utilisée pour étudier la relation entre certains paramètres et le risque de transformation hémorragique et celui d’amélioration clinique.

Le logiciel SPSS version 10.0 (Inc. Chicago, USA) était utilisé pour l’analyse statistique. Pour ces tests un p<0,05 était considéré comme significatif. RESULTATS

Quarante sept patients étaient traités dont 4 par voie intra-artérielle et 43 par voie intraveineuse. Il s’agit de 24 hommes et 23 femmes; ils étaient âgés de 39ans à 84ans avec un âge moyen de 65,6ans (+9,9). Le score NIHSS médian avant traitement était de 15 avec une moyenne de 13,9 (+5,4). Les caractéristiques générales de la population sont résumées dans le tableau 1.

Pour les 4 patients traités par voie intra-artérielle le délai médian de traitement était de 211,5min avec des extrêmes de 119min et 270min, ils avaient un score NIHSS médian de 12; les sièges étaient 1 sylvien superficiel, 1 sylvien profond, 1 sylvien total et 1 tronc basilaire. Le pronostic était bon chez tous car 3 sont rentrés directement à domicile indépendants et le dernier après un bref séjour de deux semaines en rééducation.

Les données spécifiques concernant les 43 sujets traités par voie intraveineuse sont résumées dans le tableau 2. La figure 1 traduit l’évolution du score NIHSS chez ces sujets pendant la première semaine.
Concernant le devenir 11 patients (25,6%) étaient rentrés directement à domicile, 18 (41,9%) en rééducation, 6 (13,9%) décédés (dans un délai de 1 mois). Vingt sept patients (62,8%) étaient indépendants à 1 mois (RANKIN <2). Huit patients (18,6%) avaient une transformation hémorragique dont 3 (7%) symptomatiques (avec aggravation neurologique). Seul un score NIHSS supérieur à 15 (p=0,02) avant traitement et la notion d'hypertension artérielle (p=0,05) étaient associés au risque de transformation hémorragique. Les patients de plus de 80ans n'avaient ni plus de transformation hémorragique ni un mauvais pronostic par rapport aux sujets de moins de 80ans (Tableau 3). Les sujets traités après 3heures n'avaient pas plus un mauvais pronostic par rapport à ceux traités avant 3 heures (Tableau 4). Les données du RANKIN à 1 mois suivant le délai de traitement est résumé dans le tableau 5. COMMENTAIRES

Nous avons réalisé une étude descriptive dont l’objectif était de rapporter l’expérience du CHU de Limoges. Il ne s’agissait nullement de démontrer l’efficacité de ce traitement. Plusieurs données de la littérature l’ont clairement prouvé. La force de notre étude réside d’une part dans l’utilisation de l’IRM cérébrale comme imagerie diagnostique. Cet outil offre plus de sécurité dans le traitement par rt-PA que le scanner [8,9]. Toutefois une utilisation rationnelle de cet outil s’impose car elle pourrait dans certains cas exclure certains patients potentiellement éligibles pour la fibrinolyse. En effet dans notre expérience plusieurs patients ont été exclus sur la base de l’importance du volume de l’anomalie en diffusion alors que ces patients n’avaient aucun signe précoce d’ischémie cérébrale au scanner réalisé chez certains d’entre eux. Dans une étude sur la validité du score ASPECTS et les éléments pronostics du devenir de 203 patients ayant eu la fibrinolyse intraveineuse Barber et al. retrouvèrent une corrélation entre les scores ASPECTS et NIHSS avant thrombolyse d’une part et entre le score ASPECTS à 24h et le RANKIN [2]. En définitive la thrombolyse sur la base du scanner garde tout son intérêt si cet examen est pratiqué et interprété par un radiologue ayant une expérience sur la neuro-imagerie vasculaire à la phase aiguë des accidents vasculaires cérébraux. D’ailleurs la plupart des études et essais réalisés sur la fibrinolyse intraveineuse à la phase aiguë des AVC ischémiques l’ont été sur les données scannographiques.
Concernant le devenir 13,9% des patients étaient décédés. Ce taux est inférieur au 17% de l’étude NINDS [6]. Le taux de transformation hémorragique symptomatique était de 7% qui est semblable au 6,4% rapporté dans l’étude NINDS. La petite différence pourrait en partie être expliquée par les scores NIHSS et par la violation de protocole. Toutefois nous avons montré que la violation du protocole sur l’âge et le délai de traitement n’avait pas entraîné une augmentation significative du risque de transformation hémorragique.

Les sujets de plus de 80ans n’avaient guère plus de transformation hémorragique ni plus souvent décédés que les autres. Le pronostic est donc similaire dans ces classes d’âges. La question de la fibrinolyse après 80ans soulève aujourd’hui beaucoup de passions. Les données de la littérature sont contradictoires. Oostenbrugge et al [7] en reprenant tous les cas de fibrinolyse à l’hôpital de Maastricht entre 1998 et 2004 et comparant les sujets de moins de 80ans à ceux ayant plus de 80 ans retrouvèrent des résultats très intéressants. Les hémorragies intracérébrales étaient significativement plus fréquentes chez les sujets de plus de 80 ans avec un odds-ratio de 4,22 mais chez 3 des 5 sujets âgés de plus de 80ans l’hémorragie étaient en dehors de la zone infarcie alors que les 5 cas d’hémorragie chez les sujets de moins de 80ans sont tous des transformations hémorragiques et plus fréquentes chez ceux ayant un score NIHSS initial élevé. Ce résultat pourrait être expliqué par une plus grande utilisation d’antithrombotique, une fréquence plus accrue de microangiopathie. Par contre d’autres études n’ont pas retrouvé de différence de risque [8,12,13]. La thrombolyse chez les sujets de plus de 80ans est hors AMM. Mais lorsqu’on sait qu’environ 25% des AVC survinrent chez ces sujets et qu’ils sont rarement inclus dans les essais cliniques et au vu des résultats de plusieurs études observationnelles la décision de fibrinolyse chez ces sujets devrait être envisagée au cas par cas et si possible guidée par une IRM. Ces patients ne devraient pas être systématiquement exclus uniquement sur le seul critère de l’âge. Les résultats de l’étude IST-3 [10] devrait apporter une solution à la question.
L’autre résultat intéressant de l’étude est l’absence de risque de transformation hémorragique et de mauvais pronostic suivant le délai de traitement. Toutefois signalons que tous les sujets avaient bénéficié d’une IRM cérébrale parfois avec la séquence de perfusion et que les sujets présentant un faible mismatch et ceux ayant des lésions importantes déjà visibles sur la séquence FLAIR étaient exclus. Il s’agit sûrement d’une sécurité chez nos patients. Ceci n’a donc pas permis de retrouver le gradient de risque suivant le délai de traitement rapporté dans la littérature. Mentionnons toutefois que la plupart des essais sur le rt-PA ont été effectués sur la base du scanner qui n’offre pas la même sécurité que l’IRM. D’ailleurs l’étude poolée des principaux essais cliniques [1] a montré que le bénéfice du traitement persiste jusqu’à 4h30 après le début des symptômes. Aussi faudrait-il ajouter que près de 75% des sujets victimes d’un infarctus cérébral possèdent un mismatch à 6h de leur déficit [15]. Les résultats de l’étude ECASSIII ont montré le bénéfice du traitement après 3h et jusqu’à 4h30 [16]. Ainsi l’European Stroke Organization (ESO) a-t-elle modifié ses recommandations au vu des résultats de ECASS III publiés en Septembre 2008. Toutefois on attend la prochaine extension AMM du rt-PA entre 3 et 4h30. Les nouvelles techniques d’imagerie cérébrale (IRM cérébrale de diffusion et perfusion, scanner de perfusion…) donnant une évaluation plus objective de la pénombre ischémique pourraient permettre de mieux sélectionner les patients même après 3h.

La limite essentielle de ce travail est le faible effectif des sujets de plus de 80ans dans notre échantillon. Nous manquons peut-être de puissance pour mettre en évidence certaines associations rapportées dans la littérature telles l’hypertension artérielle et risque de transformation hémorragique.

En conclusion cette étude montre la faisabilité et la sécurité du traitement des infarctus cérébraux par rt-PA au CHU de Limoges et suggère aussi que ce traitement est possible après 3h et même chez les sujets de plus de 80ans.

Tableau 1: Caractéristiques générales des patients

AIT : accident ischémique transitoire, AVC : accident vasculaire cérébral, HTA :hypertension artérielle, PA : pression artérielle

Tableau 2: Caractéristiques des patients traités par rt-PA en intraveineuse

Tableau 3: Comparaison des patients âgés de plus de 80ans aux autres.

IC :intervalle de confiance ; * Variation du score à 1semaine

Tableau 4: Comparaison des patients suivant le délai de traitement.

*Variation du score à 1 semaine

Tableau V : Taux d’indépendance (RANKIN<2) à 3mois en fonction du délai de traitement